酰胺鍵是藥物分子中最常見的結構之一，約66%的候選藥物中含有此結構。傳統合成方法往往依賴昂貴的縮合試劑，原子經濟性較差，后處理步驟復雜，且產生大量化學廢棄物。反應時間通常需要數小時甚至數天，放大時傳質傳熱限制明顯。尤其在一級酰胺的合成中，氨源的使用存在操作風險高、易導致水解副反應等問題。

1、成本高且不環保

常使用DCC、HATU等縮合試劑，廢棄物多，經濟性和環境友好性不佳

針對以上問題，近期發表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一項研究，提出了一種無需外加催化劑、高效且綠色的連續流合成新策略，將反應時間從數天縮短至30分鐘，并借助貝葉斯優化算法自動尋找最優反應條件。

研究進一步結合貝葉斯優化算法進行條件篩選，僅通過14組實驗，便在溫度、時間、氨當量等多維參數中確定了最優組合。在139℃、20當量氨、停留時間30分鐘的條件下，吡啶甲酸甲酯與甲醇氨的酰胺化反應轉化率達98%，核磁產率70%，且無明顯副產物。

為考察該策略的普適性，研究團隊對17種含雜環的甲酯底物進行了測試，涵蓋吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常見藥效團。結果表明，多數底物在非最優條件下即可獲得中等至優秀的產率。部分底物在連續流條件下的產率明顯高于傳統批次工藝。

相較于傳統合成路徑，本方案具有以下優勢：

要完成此類高效、穩定且可放大的連續流工藝，需要專業的反應器設計與系統集成能力。沈氏科技旗下微智源，在毫米級微化工連續流EPC領域擁有豐富經驗，可為客戶提供從實驗室工藝到工業化平穩放大的全流程技術支持，助力醫藥、農藥、化工等行業實現連續化與智能化升級。